В 1942 г. Stout и Murray описали гемангиоперицитому и солитарную фиброзную опухоль плевры. Впоследствии эти две опухоли

были описаны в различных частях организма. Этот обзор стремится обобщить текущее понимание биологии опухоли определить стратегии возможного лечения.

В последние годы было показано, что эти две опухоли несут сходные хромосомные транслокационные события. В дополнение к аномально повышенной активности STAT6 в гемангиоперицитомах также продемонстрирован интенсивный синтез антиапоптотического bcl-2, активация PDGF и теломеразозависимых путей роста. Сегодня у нас есть новые молекулы (терифуномид, венетоклакс, сунитиниб, иметелстат), разработанные для различных показаний, которые могут подавлять каждый из этих четырех различных путей. Опухолевая биология этих двух редких опухолей головного мозга указывает на мишени для их фармакологического лечения.

 

Перициты представляют собой клетки, которые окружают мелкие кровеносные сосуды, поддерживают структуру микрососудов за счет прямого контакта с эндотелиальными клетками и регулируют их функции. Перициты имеют специфический иммуногистохимический (IHC) профиль и экспрессируют (синтезируют и положительно окрашивают на клеточной поверхности) α-актин гладких мышц (αSMA), CD146 и рецептор тромбоцитарного фактора роста-β (PDGFRβ); однако они могут не нести маркеры эндотелиальной дифференцировки CD31 и CD34. CD146 или MCAM представляет собой α4-рецептор ламинина, экстенсивно экспрессируемый в ангиобластах и ​​эндотелиальных клетках. Кальмодулин-связывающий белок h-Caldesmon, экспрессируемый в сосудистых и висцеральных гладкомышечных клетках, может быть положительным в некоторых субпопуляциях перицитов. Сообщалось, что гломусные опухоли, миоперицитомы и ангиолейомиомы имеют признаки перицитарной дифференцировки и демонстрируют периваскулярный характер роста. Важным моментом является то, что все идентифицированные маркеры перицитов (возможно, применимые ко всем клеткам организма) не являются абсолютно специфичными для перицитов, взятые по отдельности. αSMA экспрессируется в гладкомышечных и миоэпителиальных клетках, за исключением перицитов. CD146 может быть положительным в эндотелиальных, гладкомышечных и шванновских клетках, а также в перицитах. PDGFRβ экспрессируется в перицитах, но также может быть обнаружен в дермальных фибробластах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Следовательно, эти маркеры не могут специфически идентифицировать отдельные перициты. Однако можно почти с уверенностью считать, что клетки αSMA+ CD146+ PDGFRβ+ являются перицитами. Еще одна очень важная особенность этих клеток заключается в том, что эти клетки на самом деле являются предшественниками мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Клетки перицитов экспрессируют CD90, CD105 (эндоглин), CD73 (5'-нуклеотидаза) и CD44 как в ткани, так и при очистке и культивировании, а при трансплантации in vivo трансформируются в остеогенные, миогенные, адипогенные и хондрогенные клетки с клональными мультипотентными свойствами. Поскольку известно, что другие периваскулярные стромальные клетки обладают характеристиками МСК, эти клетки также в совокупности называются периваскулярными стволовыми клетками.

 

Определение гемангиоперицитомы и солитарных фиброзных опухолей и экспрессия перцитных антигенов гемангиоперицитомы

Стаут и Мюррей в 1942 году описали опухоль, в которой эндотелиальные клетки образуют трубчатые и почковидные структуры, и эти структуры окружены слоями круглых или удлиненных клеток, и назвали ее «гемангиоперицитомой (ГПК)», полагая, что она возникла из клеток капиллярного перицита. Те же авторы обнаружили толстостенные ветвящиеся клетки, окруженные сосудами, по типу оленьих рогов (оленьих рогов) в другой опухоли мягких тканей, происходящей из легкого и плевры. Девять лет спустя Стаут назвал эту инкапсулированную опухоль с четкими границами, содержащую веретенообразные клетки и волокна соединительной ткани, «солитарной фиброзной опухолью» (SFT). Однако, поскольку ГПК-подобные сосудистые структуры также наблюдаются в других опухолях мягких тканей, вопрос о том, является ли это отдельным патологическим образованием или неспецифическим сосудистым паттерном, является предметом длительных дискуссий. Сообщалось, что термин HPC недействителен в классификации опухолей мягких тканей и костей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая была опубликована в четвертый раз в 2013 году, и обе опухоли следует классифицировать как SFT. Основываясь на публикациях, упомянутых в этом обзоре, мы решили использовать его таким образом, если в публикации используется общее определение HPC/SFT, а если обе концепции определяются по отдельности, мы решили использовать отдельное определение. Причиной этого являются недавние публикации, в которых утверждается, что слияния NAB2/STAT6, которые являются общими для HPC и SFT и будут объяснены ниже, различаются с точки зрения слияния разных экзонов параллельно с морфологическим разделением. Плевральные и экстраплевральные SFT (Солитарные фиброзные опухоли - СФО) представляют собой мезенхимальные опухоли, которые дифференцируются в зависимости от их анатомической локализации и могут развиваться в самых разных частях тела.  Хотя СФО классифицируются как умеренно и редко метастазирующие опухоли в классификации мягких тканей и костей ВОЗ в 2013 г .; Имеются публикации о том, что от 13% до 23% этих опухолей имеют злокачественное течение. Имеются также публикации, в которых утверждается, что медиастинальные, перитонеальные, забрюшинные и тазовые солитарные фиброзные опухоли имеют более агрессивное течение, чем СФО других локализаций. Наиболее часто наблюдаются метастазы в легких, костях и печени. Повышенный митотический индекс (более 4 митозов при увеличении х10), высокая клеточность, клеточный плеоморфизм и некроз определяются как критерии злокачественности.

 

Некоторые авторы утверждают, что эти опухоли не имеют перицитарного происхождения, основываясь на отсутствии αSMA или CD146 в HPC. В качестве дополнительного доказательства они показывают, что вокруг опухолевых клеток в ГПК имеется еще один слой перицитов. Однако в случае опухолей плеоморфные признаки также очень распространены в образцах с доказанным моноклональным клеточным происхождением; Это должно быть еще более верно для опухолей клеток, которые имеют характеристики стволовых клеток, таких как перициты. Кроме того, электронно-микроскопический ультраструктурный анализ также подтверждает особенности перицитов в гемангиоперицитомах. Кроме того, даже авторы, утверждающие, что ГПК не имеют перицитарного происхождения, обнаружили экспрессию PDGFRβ в этих опухолях (7 из 10). В более поздних сериях были зарегистрированы еще более высокие уровни экспрессии PDGFRβ (83,3% из 55 из 66 образцов), а в более крупных сериях сообщалось о частоте до 100%.

 

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДО NAB2/STAT6 СЛИТОГО БЕЛКА В ОБЩЕЙ ДИАГНОСТИКЕ HPC/SFT

До 2013 года иммуногистохимическими (ИГХ) маркерами, обычно используемыми для диагностики общего HPC/PFT, были CD34, CD99 и bcl-2. CD34 представляет собой одноцепочечный трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый на поверхности гемопоэтических стволовых клеток и эндотелиальных клеток. При исследовании IHC наблюдается диффузная и экстенсивная экспрессия CD34 во многих SFT/HPC. Однако сообщалось, что примерно от 10% до 15% PFT/HPC не экспрессируют CD34; Потеря экспрессии наблюдалась, особенно в областях с признаками высокой степени злокачественности и в рецидивирующих опухолях, и было высказано предположение, что CD34-положительный HPC/PFT, позже ставший CD34-отрицательным, связан со злокачественной трансформацией. Отрицательный CD34 при IHC не исключает полностью диагноз PFT/HPC. Однако положительная реакция на CD34 также не является окончательным диагнозом SFT/HPC, поскольку она экспрессируется во многих мезенхимальных опухолях.

 

К ним относятся преимущественно гемангиоэндотелиомы, гастроинтестинальные стромальные опухоли/GİST и плеоморфные гиалинизирующие ангиоэктатические опухоли мягких тканей (ПГАТ). CD99 экспрессируется практически во всех лейкоцитах и ​​участвует в селекции Т-лимфоцитов, обеспечивая адгезию и апоптоз (запрограммированную гибель клеток) дважды положительных Т-клеток. Хотя bcl-2 впервые был идентифицирован в клетках В-клеточной лимфомы, от которой он и получил свое название, он обнаруживается во всех здоровых клетках; это белок, который часто синтезируется с большей скоростью в опухолевых тканях. Их функции будут описаны более подробно в разделе возможных методов лечения ниже. Среди этих маркеров bcl-2 наиболее синтезируется в SFT/HPC; Однако, поскольку и bcl-2, и CD34, и CD99 экспрессируются в других опухолях, поиск специфических новых маркеров продолжается.

 

 

ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МЕНИНГЕАЛЬНОЙ ГЕМЕНГИОПЕРИЦИТОМЫ (ГМП) ОТ ДРУГИХ МЕНИНГЕАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Менингеальные HPC (MHPC) составляют от 2% до 4% менингеальных опухолей и менее 1% всех внутричерепных опухолей. Внутричерепные менингеальные геменгиоперицитомы (MHPC) могут иметь общие черты с менингиомами с точки зрения клинических, гистопатологических и иммуногистохимических признаков, что вызывает трудности в дифференциальной диагностике. Однако, хотя менингиомы редко метастазируют, MHPC метастазируют значительно чаще, в то время как для общих HPC сообщается о 48% местных рецидивов и 6% метастазов; Имеются публикации, сообщающие о экстракраниальных метастазах от 25% до 60% для MHPC. MHPC могут быть более метастатическими, чем HPC, наблюдаемые в других частях тела; однако при обзоре общей литературы мы думаем, что этот показатель не достигает 60%. Всемирная организация здравоохранения классифицирует MHPC и менингиомы под отдельными заголовками с 1993 года и определяет MHPC как «мезенхимальные неменинготелиальные опухоли». В классификации ВОЗ опухолей центральной нервной системы 2007 г. менингеальные HPC были классифицированы иначе, чем SFT. Менингеальные SFT обычно классифицировались как опухоли Grad-1 по ВОЗ, в то время как MHPC были определены как опухоли с низким Grad-II и с высоким Grad-III по ВОЗ. Действительно, были доказательства того, что клиническое поведение MHPC и менингеальных SFT различалось. В соответствии с обновленной в 2016 г. классификацией ВОЗ опухолей центральной нервной системы HPC/PFT была определена как единое целое и классифицирована по трем различным степеням.

При обследовании с точки зрения общей морфологии и иммуногистохимического профиля обнаруживаются различные элементы, которые могут помочь в дифференциальной диагностике. Например, завитковые (вихревые) и синцитиальные (сетчатые) образования, которые часто наблюдаются при менингиомах, при МГПК не наблюдаются; Плотный ретикулиновый каркас наблюдается в MHPC, тогда как менингиомы обычно бедны ретикулином. Сначала считалось, что EMA (эпителиальный мембранный антиген) и CD34 являются наиболее важными маркерами, помогающими в диагностике дифференцировки MHPC и менингиомы. Однако, несмотря на то, что ЭМА положительна при высоких показателях менингиом, считалось, что фокальная положительная ЭМА в некоторых MHPC может привести к диагностической неопределенности. И наоборот, было обнаружено, что CD34, который считается специфичным для MHPC, также может быть положительным при менингиомах. В то время как белок S100 в основном положителен в менингиомах, известно, что окрашивание в MHPC отсутствует. Фактор свертывания крови FVIIIa, который синтезируется в эндотелиальных клетках, не наблюдается в доброкачественных менингиомах, но экспрессируется в МНРС. Как обсуждалось для неменингеальных HPC, было показано, что bcl-2 более интенсивно экспрессируется в MHPC, чем в менингиомах.

 

ИНВЕРСИЯ В NAB2/STAT6 ХРОМОСОМНЫХ ОБЛАСТЯХ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛИТНОГО БЕЛКА NAB2/STAT6 В ГЕМАНГИОПЕРСИТОМАХ И ОПУХОЛЯХ СОЛИТЕР-ФИБРОЗА

 

В 2013 году, 3 разные группы определили слияние NAB2/STAT6 в опухолях, определяемых как PFT, так и HPC (без разницы, доброкачественные они или злокачественные). Это слияние является результатом парацентрической инверсии двух соседних генов в полосе q13 хромосомы 12. В слитом белке карбоксиконцевой конец белка STAT6 сливается с белком, кодируемым последовательностями вблизи 3'-конца гена NAB2 (UniProtKB Q15742). В то время как NAB2 имеет свою нормальную структуру, это гены, синтезированные от центромеры к теломере, а STAT6 синтезируется от теломеры к центромере. Белок NAB2 (NGFI-A Binding Protein-2; или MADER) кодируется человеческим геном NAB2. Белки NAB представляют собой группу белков в клеточном ядре, которые проявляют усиливающие или подавляющие свойства при активации генов, инициированной белками EGR (ранняя реакция роста). NAB2 представляет собой белок, который контролирует дифференцировку и пролиферацию клеток в целом, преимущественно репрессию/репрессию транскрипции, и оказывает свое действие через факторы транскрипции цинковых пальцев EGR1, EGR2 и EGR3. STAT6 является членом семейства белков «активаторов транскрипции, передающих сигнал». Это один из важных белков в клеточной пролиферации и регуляции иммунной системы. STAT6 существует в виде неактивных гомодимеров в пролиферативных или иммуностимулированных клетках. В присутствии цитокинов, таких как IL-4 и IL-13 или факторов роста, аминокислоты тирозина фосфорилируются и переходят в ядро ​​для стимуляции синтеза генов. После слияния NAB2/STAT6 NAB, который в норме преимущественно репрессирует транскрипцию генов, получает домен активации от STAT6 и становится доминирующим стимулятором транскрипции. Далее будут обсуждаться молекулярные пути STAT6, которые стимулируют пролиферацию опухоли, помимо NAB.

 

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАЛИЧИЯ NUCLEAR STAT6 В ИММУНОГИТОХИМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ ГЕМАНГИОПЕРЦИТОМ И СОЛИТAРНЫХ ФИБРОЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Слияние NAB2/STAT6 приводит к накоплению фактора транскрипции STAT6, который попадает в ядро ​​после стимулирующих стимулов, может также активироваться без стимуляции и накапливаться в ядре; поэтому утверждается, что ядерная позитивность STAT6 может использоваться в качестве специфического маркера для SFT. Подчеркнуто, что STAT6, локализованный в ядре после слияния NAB2/STAT6, может быть легко продемонстрирован с помощью ИГХ и его использования в качестве чувствительного и специфического маркера в тех случаях, когда другие маркеры не позволяют поставить четкий диагноз при патологическом исследовании.

 

Слияние NAB2/STAT6 также может быть продемонстрировано молекулярно-генетическими методами, но эти методы требуют большего опыта и более высокой стоимости. Тем не менее, есть исследования, показывающие ядерную положительную реакцию на STAT6 с частотой до 97% (11) 98% в SFT/HPC. Тем не менее, очень недавнее исследование показывает, что есть еще шаги, которые необходимо предпринять. Присутствие карбоксиконцевого конца STAT6 в тканевых микрочипах и образцах срезов мезенхимальных опухолей было изучено с помощью ИГХ, и в 285 из 2021 мезенхимальных опухолей была идентифицирована плотная ядерная позитивность STAT6. Этот положительный результат наблюдался у 206 (85,8%) из 240 ПФТ, 49 (12%) из 408 липосарком, 14 (7,6%) из 184 десмоидных опухолей и 8 (12%) из 65 неидентифицированных сарком мягких тканей. Следовательно, хотя ядерный STAT6 представляет собой высокий уровень доказательств PFT, можно сказать, что такие белки, как bcl-2 и CD34, которые являются старыми маркерами, по-прежнему будут способствовать дифференциальной диагностике.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ STAT6 В ОПУХОЛЕВОМ РОСТЕ, СТИМУЛИРУЮЩЕМ ИММУННЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПУТИ

Одним из наиболее важных цитокинов, стимулирующих STAT6, является IL-4, который секретируется клетками T-helper2.

Однако некоторые опухолевые клетки также могут секретировать IL-4, а IL-4увеличивает образование T-helper2. Т-хелперы2 обычно подавляют цитотоксические реакции на опухолевые клетки; следовательно, этот сигнальный путь превращается в замкнутую петлю, в которой иммуносупрессия и пролиферация опухолевых клеток стимулируют друг друга. Кроме того, было обнаружено, что IL-4 повышает выживаемость, пролиферацию и миграционную способность эпителиальных опухолевых клеток; Учитывая все это, можно подумать, что этот путь IL-4/STAT6 может быть хорошей мишенью для подавления опухоли.

 

То же самое можно сказать и об опухолях центральной нервной системы. Когда в комплексном исследовании было изучено 343 случая глиальных опухолей, было обнаружено, что STAT6 не окрашивался в нормальной паренхиме головного мозга, но окрашивание STAT6 присутствовало в большинстве глиальных опухолей, и 95% из них были локализованы в ядре. В анализе выживаемости Каплана-Мейера было обнаружено, что меньшая экспрессия STAT 6 связана с более длительной выживаемостью. В исследованиях культуры тканей было установлено, что пролиферация и миграция опухоли уменьшались при подавлении STAT6. Матриксная металлопротеаза-1 и урокиназа активатор плазминогена (uPA), ускоряющие миграцию, также подавлялись после ингибирования STAT6. Для HPC/SFT с интенсивной ядерной экспрессией STAT6 специфические ингибиторы STAT6 теоретически могут быть подходящими терапевтическими агентами; однако это необходимо сначала доказать с помощью фундаментальных научных исследований. Конкретный ингибитор STAT6 будет описан ниже.

 

АССОЦИАЦИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЭКЗОНОВ ПРИ СЛИЯНИИ NAB2/STA6 И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭТИХ ПРОЦЕССОВ С ОПУХОЛЕВЫМ ФЕНОТОМ И КЛИНИЧЕСКИМИ ОСОБЕННОСТЯМИ. ДОЛЖНЫ ЛИ HPS И SFT ПО-ПРЕЖНЕМУ ОПРЕДЕЛЯТЬСЯ КАК ОТДЕЛЬНЫЕ ОБЪЕКТЫ?

 

Менингеальные SFT и HPC были классифицированы по-разному на основании их детальных и резко дифференцированных морфологических структур, как отмечалось выше. Однако в классификации ВОЗ 2016 г. HPC/SFT были приняты как единое целое. В недавнем исследовании различные слияния NAB2-STAT6 (экзон 4 NAB2-экзон 3 STAT6, экзон 6 экзона NAB2-экзон 17 STAT6, экзон 6 экзона NAB2-STAT6 18) в SFT, злокачественных SFT, HPC и 30 опухолях, определенных как «промежуточные» промежуточный злокачественный. Исследовано методом мультиплексной RT-PCR. Ядерный STAT6 обнаружен во всех опухолях. В то время как все SFT экспрессировали диффузный CD34, гетерогенная экспрессия CD34 была обнаружена в HPC и опухолях, классифицированных как «промежуточные» злокачественные. Слияние NAB2/STAT6 было определено в 20 случаях с изученными праймерами для ПЦР; Слияния экзон 4-экзон 3 были определены у 7 из них, экзон 6-экзон 17 у 9 и слияния экзон 6-экзон 18 у 4 из них. Слияния экзона 4 NAB2 и экзона 3 STAT6 были связаны с классической морфологией PFT, более высоким средним возрастом пациентов, меньшим количеством митозов и менее агрессивным течением.

 

Авторы, проводившие это исследование, также подчеркнули, что в классификации ВОЗ 2007 г. менингеальные HPC и PFT были разделены, поскольку есть доказательства того, что их клиническое течение различно. Некоторые предварительные исследования также показали, что слияния экзонов 4 NAB2 и экзонов 2–4 STAT6 связаны с опухолями с классической морфологией SFT, плевральной локализацией и хорошим прогнозом. Опять же, в исследовании, в котором было проанализировано 19 HPC/PFT, было показано, что опухоли, несущие слияние экзона 4 NAB2 и экзона 2–4 STAT6, обычно располагаются во внутригрудной области, наблюдаются у пожилых пациентов и демонстрируют меньше митоза. В последнем исследовании, упомянутом выше и проведенном на 30 образцах, прогрессирование наблюдалось в 1 из 7 случаев слияния экзона 4 NAB2 и экзона 3 STAT6, в то время как рецидив или метастазирование наблюдались в 9 из 20 случаев, у которых этого слияния не было. Эти исследования были проведены на ограниченном количестве образцов (из-за чрезвычайно редкого возникновения этих опухолей) и не дают убедительных доказательств того, должно ли сохраняться различие SFT/HPC. Однако предварительные данные показывают, что небольшие морфологические различия могут быть параллельными различиям на молекулярной основе.

 

ДРУГОЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ В SFT: МУТАЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ/HTERT И PDGFBR

 

Для каждой здоровой клетки человеческого организма существует определенный предел пролиферации и регенерации, и этот предел определяется как «предел Хейфика». В то время как это предельное значение является высоким в таких тканях, как печень и кожа, оно очень низкое в клетках центральной нервной системы. Ситуация, когда клетки больше не могут размножаться, называется «старением». Основным механизмом, ограничивающим пролиферацию клеток, является укорочение частей хромосом, называемых теломерными областями, при каждом делении. Если это укорочение происходит не быстрее, чем необходимо, или когда укорочение происходит неправильно, его репарация обеспечивается ферментом теломеразой, обеспечивающим синтез теломер и удлинение теломерных участков. Фермент теломераза, рибонуклеопротеин, является обратной трансферазой, несущей собственную матричную РНК (обеспечивает синтез ДНК из РНК). Каждый ферментный комплекс теломеразы содержит 2 теломеразные обратные транскриптазы (TERT), две последовательности теломеразной РНК (TERC) и 2 белка дискерина (DKC1).

 

Существует множество исследований, показывающих, что фермент теломераза, который используется для предотвращения преждевременного укорочения теломер в здоровых клетках, гораздо более активен, чем обычно, при многих видах рака, и, таким образом, опухолевые клетки приобретают способность непрерывно делиться, не подвергаясь старению. Действительно, во многих опухолях была показана сильно повышенная экспрессия TERT. Присутствие мутаций горячей точки TERT-промоторной области, которые увеличивают синтез TERT, хорошо известно при меланомах и первичных опухолях центральной нервной системы. Недавние исследования также обнаружили мутации промоторной области TERT в некоторых SFT. Среди них 2 мутации горячей точки (C228T и C250T) создают новые сайты связывания факторов транскрипции E26 в области промотора TERT, что приводит к 5-кратному увеличению гена TERT. Мутации в промоторной области TERT наблюдаются в 51% случаев в центральной нервной системе и в 13% случаев в SFT мягких тканей. Наличие этих мутаций было связано с более короткой безрецидивной выживаемостью.

 

Наконец, мутации, которые активируют путь PDGFRβ на аномальном уровне, были обнаружены в 5,3% SFT плеврального происхождения и 2,7% SFT центральной нервной системы. Однако, поскольку PDGFRβ также играет роль в развитии нормальных клеток перицитов и с учетом проангиогенных свойств этого фактора роста; В случаях отсутствия активирующих мутаций в гене PDGFRβ можно отметить терапевтическую эффективность средств, ингибирующих сигналы этих рецепторов.

 

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: ТЕРИФЛУНОМИД, ВЕНЕТОКЛАКС, СУНИТИНИБ И ИМЕТЕЛСТАТ

Воздействие на STAT 6: Проонкогенные роли STAT 6 были описаны выше. Молекула, которая конкретно не показана для HPC, но специфически подавляет STAT6, в настоящее время известна и клинически используется в терифуномиде. Терихуномид (Aubagio®), применяемый при лечении рассеянного склероза, является активным метаболитом лефуномида (Arava®), применяемого при лечении ревматоидного и псориатического артрита. Лефуномид и терифуномид ингибируют синтез уридинмонофосфата, необходимого источника для синтеза ДНК и РНК, путем ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатсинтазы. В результате он блокирует пролиферацию лимфоцитов в ответ на антигенные стимулы. В какой-то момент его действие не является избирательным и, подобно первым цитостатическим препаратам, использованным в химиотерапии рака, оно работает только за счет уничтожения быстро пролиферирующих клеток. Собственно говоря, такие препараты, как метотрексат и азатиоприн, используемые как при лечении рака, так и при лечении аутоиммунных заболеваний, также проявляют эффективность в этом отношении. Тем не менее, террифуномид обладает важным свойством специфического ингибирования STAT6, даже несмотря на то, что он используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как лефлуномид, от которого он происходит. Исследования ГПК с агрессивным течением пока не проводились. Однако, если будут получены положительные результаты в тканевых культурах и экспериментальных животных моделях, это может стать одной из будущих молекул-кандидатов для устойчивых к лечению и метастатических HPC.

 

Воздействие на bcl-2: Поддержание постоянного числа клеток в нормальных тканях зависит от баланса двух основных процессов. Подобно процессам рождения и смерти, которые определяют человеческую популяцию, клеточная пролиферация и апоптоз (запрограммированная гибель клеток) уравновешиваются гомеостатическими механизмами в здоровых тканях. В опухолевых тканях распространены как повышенная пролиферация, так и инактивация механизмов апоптоза. Одним из основных механизмов, вызывающих устойчивость к апоптозу в опухолевых клетках, является повышенная экспрессия bcl-2. Bcl2 локализуется в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране, останавливая апоптоз. Он может остановить апоптоз на разных стадиях. Например, он может остановить пути апоптоза из-за повреждения митохондрий или предотвратить попадание здорового (неизмененного, дикого типа) p53 в ядро ​​и инициацию апоптоза.

 

Венетоклакс представляет собой простой пероральный ингибитор bcl-2, который FDA начал исследовать в 2015 году для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза с делецией хромосомы 17p. Венетоклакс имитирует действие эндогенных белков, содержащих только BH3, которые в норме подавляют bcl-2 и вызывают апоптозную гибель клеток. Он связывается с гидрофобными карманами белков Bcl-2 и ингибирует их, реактивируя подавленные пути апоптоза в опухолевых клетках. В отличие от навитоклакса, другого ингибитора bcl-2, он не оказывает ингибирующего действия на белок bcl-XL и не вызывает тромбоцитопению, связанную с ингибированием bcl-XL.

 

Воздействие на PDGFR: сунитиниб (Сутент®) представляет собой простую молекулу, которую принимают перорально и которая может одновременно подавлять тирозинкиназную активность нескольких рецепторов факторов роста. Он был одобрен FDA в 2006 году для лечения почечно-клеточного рака и ГИСО опухолей и является первым противоопухолевым средством, одобренным одновременно по 2 различным показаниям. Рецепторами, подавляемыми сунитинибом, являются VEGFR и CD117(c-kit), все из которых индуцируют интенсивный ангиогенез и/или улучшают свойства стволовых клеток. Сорафениб (Нексавар) также является препаратом, который ингибирует активность PDGFR, VEGFR и тирозинкиназ семейства raf. Он используется при лечении почечно-клеточного рака, гепатоцеллюлярной карциномы и рака щитовидной железы, устойчивого к радиоактивному йоду.

 

Поскольку SFT/HPC встречаются довольно редко, имеются только отдельные сообщения о полезности этих препаратов при лечении этих опухолей. Однако, поскольку они сильно подавляют пути PDGFR и VEGF, участвующие в пролиферации перицитов, их следует рассматривать в первую очередь в экспериментальных исследованиях. Химиотерапевтическими препаратами, используемыми до таргетных агентов в химиотерапии первой линии злокачественных SFT/HPC, были антрациклины. В двух злокачественных случаях SFT, которые не ответили на классическую химиотерапию, наблюдался частичный ответ, когда сорафениб вводили в одном случае, а сунитиб - в другом. Прогрессирование опухоли произошло вскоре после частичного ответа у пациента, которому вводили сорафениб, но ответ был гораздо более очевидным в случае терминальной стадии SFT с диффузными перитонеальными метастазами, который получал сунитиниб. У этого 73-летнего пациента прием сунитиниба в дозе 50 мг был прекращен из-за выраженной астении, но повторного роста опухоли не произошло в течение 6 месяцев с момента отмены препарата до даты описания случая. В частности, исследования серии случаев применения сунитиниба могут оказаться полезными при разработке потенциальной стратегии лечения.

 

Воздействие на теломеразу: иметелстат представляет собой 13-мерную олигонуклеотидную молекулу со структурой N3' P5'-тиофосфорамидат, присоединенную к синтетическому липиду. Он комплементарен теломеразной РНК (антагонист теломеразной матрицы) и является конкурентным ингибитором фермента теломеразы. Ингибирование теломеразы в опухолевых клетках приводит к остановке клеточного обновления и/или апоптозу.

 

Заключение

HPC и SFT являются крайне редкими опухолевыми поражениями. Они были приняты как единое целое по классификации ВОЗ 2016 года. Злокачественные формы этих опухолей, расположенные в ЦНС и с агрессивным течением, встречаются значительно реже. По этой причине практически отсутствуют исследования вышеперечисленных препаратов, подавляющих специфические пути в этих опухолях. Следовательно, эти препараты обязательно должны быть опробованы in vitro в тканевых культурах и в моделях SFT/HPC in vivo, разработанных на моделях трансгенных животных, а целевые методы лечения, рассматриваемые в теории, должны быть протестированы в первую очередь с помощью базовых научных экспериментов и наблюдений. Если лекарства, которые теоретически должны быть эффективными, продемонстрируют значительную эффективность в экспериментальных моделях, клинические испытания могут начаться с фаз I и фаз II после решений совета и необходимых этических одобрений. Будущие методы лечения опухолей, которые встречаются редко, но оптимальное лечение которых неизвестно, и их агрессивных форм будут реализованы путем определения и детального изучения молекулярных и иммунных путей.

 

ИСТОЧНИКИ

Akaike K, Kurisaki-Arakawa A, Hara  K, Suehara Y,  Takagi T,

Mitani K, Kaneko K, Yao T, Saito T: Distinct clinicopathological

features of NAB2-STAT6 fusion gene variants in solitary fbrous

tumor with emphasis  on  the  acquisition  of highly  malignant

potential. Hum Pathol 46: 347-356, 2015

2.  Alawi F, Stratton D, Freedman PD: Solitary brous tumor of the

oral soft tissues: A clinicopathologic and immunohistochemical

study of 16 cases. Am J Surg Pathol 25: 900-910, 2001

3.  Bankaitis KV, Fingleton B: Targeting IL4/IL4R for the treatment

of epithelial cancer metastasis. Clin Exp Metastasis 32: 847-

856, 2015

4.  Barthelmeß  S,  Geddert  H, Boltze  C, Moskalev EA, Bieg  M,

Sirbu H, Brors B, Wiemann S, Hartmann A, Agaimy A, Haller F:

Solitary brous tumors/ hemangiopericytomas with  different

variants  of the  NAB2-STAT6  gene  fusion  are  characterized

by specifc histomorphology and distinct clinicopathological

features. Am J Pathol 184:1209–1218, 2014

5.  Changchien  YC, Bocskai  P,  Kovacs  I,  Hargitai  Z,  Kollar  S,

Torok  M:  Pleomorphic hyalinizing  angiectatic tumor  of soft

parts: Case report with unusual ganglion-like cells and review

of the literature. Pathol Res Pract 210: 1146-1151, 2014

6.  Chilosi M, Facchettti F,  Dei  Tos AP,  Lestani M,  Morassi  ML,

Martignoni  G,  Sorio  C,  Benedetti  A,  Morelli  L, Doglioni  C,

Barberis M, Menestrina F, Viale G: bcl-2 expression in pleural

and extrapleural solitary brous tumours. J Pathol 181: 362-

367, 1997

7.  Chmielecki J, Crago AM, Rosenberg M, O’Connor R, Walker

SR, Ambrogio L, Auclair D, McKenna A, Heinrich MC, Frank

DA,  Meyerson  M:  Whole-exome  sequencing  identifes  a

recurrent NAB2-STAT6 fusion in solitary fbrous tumors. Nat

Genet 45: 131-132, 2013

8.  Corselli M, Chen CW, Sun B, Yap S, Rubin JP, Peault B: The

tunica adventitia  of human arteries and veins as a source of

mesenchymal  stem  cells.  Stem  Cells  Dev  21:  1299-1308,

2012

9.  Creytens  D,  Libbrecht L, Ferdinande  L:  Nuclear expression

of  STAT6  in  dedifferentiated  liposarcomas  with  a  solitary

fbrous  tumor-like  morphology:  A  diagnostic  pitfall.  Appl

Immunohistochem Mol Morphol 23: 462–463, 2015

10. Crisan  M,  Yap  S,  Casteilla  L,  Chen  CW,  Corselli  M,  Park

TS, Andriolo G, Sun B, Zheng B, Zhang L, Norotte C, Teng

PN, Traas  J, Schugar R, Deasy BM, Badylak S,  Buhring HJ,

Giacobino  JP,  Lazzari  L,  Huard J,  Péault  B:  A  perivascular

origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs.

Cell Stem Cell 3: 301-313, 2008

11. Demicco EG, Harms PW, Patel RM, Smith SC, Ingram D, Torres

K, Carskadon  SL,  Camelo-Piragua  S, McHugh  JB, Siddiqui

J, Palanisamy N, Lucas DR, Lazar AJ, Wang WL:  Extensive

survey of STAT6 expression in a large series of mesenchymal

tumors. Am J Clin Pathol 143: 672-682, 2015

12. Domont J,  Massard  C,  Lassau N,  Armand JP, Le  Cesne  A,

Soria JC: Hemangiopericytoma  and  antiangiogenic  therapy:

Clinical  beneft  of  antiangiogenic  therapy  (sorafenib  and

sunitinib) in relapsed malignant haemangioperyctoma/solitary

fbrous tumour. Invest New Drugs 28: 199-202, 2010

13. Doyle LA, Tao D, Marino-Enriquez A: STAT6 is amplifed in a

subset of dedifferentiated liposarcoma. Mod Pathol 27: 1231–

1237, 2014

14. Doyle  LA,  Vivero  M,  Fletcher  CD,  Mertens  F,  Hornick  JL:

Nuclear  expression  of  STAT6  distinguishes  solitary  fbrous

tumor from histologic mimics. Mod Pathol 27: 390-395, 2014

15. England DM, Hochholzer L, McCarthy MJ:  Localized benign

and malignant fbrous tumors of the pleura. A clinicopathologic

review of 223 cases. Am J Surg Pathol 13: 640-658, 1989

16. Erlandson R: Diagnostic transmission electron microscopy of

tumors. New York, NY: Raven Press, 1994

17. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F (eds).

WHO Classifcation  Tumours of Soft Tissue  and Bone. IARC

Press  World  Health  Organization  International  Agency  for

Research on Cancer, 2013:10

18. Fletcher CDM, Bridge JA, Lee JC: Extrapleural solitary fbrous

tumour.  In:  Fletcher  CDM,  Bridge  JA,  Hogendoorn  PCW,

Mertens F (eds). World Health Organization Classifcation of

Tumours of Soft Tissue and  Bone,  Vol. 5. Lyon: IARC Press

2013: 80–82

19. Fritchie  KJ,  Jin  L,  Rubin  BP,  Burger  PC,  Jenkins  SM,

Barthelmeß S, Moskalev EA, Haller F, Oliveira AM, Giannini C:

NAB2-STAT6 gene fusion in  meningeal hemangiopericytoma

and solitary fbrous tumor. J Neuropathol Exp Neurol 75: 263-

271, 2016

20. Ghadially  FN:  Diagnostic  electron  microscopy  of  tumours.

London: Butterworth, 1980

21. Giannini C, Rushing EJ, Hainfeliner JA: Haemangiopericytoma.

In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavanee WK (eds). WHO

Classifcation  of  Tumours  of  the  Central Nervous  System  -

World Health  Organization  Classifcation of  Tumours.  Lyon:

International Agency for Research on Cancer 2007:178–180

22. Goodlad JR, Fletcher  CD:  Solitary  fbrous  tumour  arising  at

unusual sites: Analysis of  a  series.  Histopathology  19:  515-

522, 1991

23. Guthrie  BL,  Ebersold  MJ,  Scheithauer  BW,  Shaw  EG:

Meningeal  hemangiopericytoma:  Histopathological features,

treatment, and  long-term  follow-up of  44 cases.  Neurosurg

25: 514-522, 1989

24. Han  Y,  Zhang Q,  Yu  X,  Han  X,  Wang  H,  Xu  Y,  Qiu  X,  Jin

F:  Immunohistochemical  detection  of  STAT6,  CD34,

CD99  and  BCL-2  for  diagnosing  solitary  fbrous  tumors/

hemangiopericytomas. Int J Clin Exp Pathol 8: 13166-13175,

2015

25. Hanau CA,  Miettinen  M: Solitary  fbrous tumor:  Histological

and immunohistochemical spectrum of benign and malignant

variants presenting at different sites. Hum Pathol 26: 440-449,

1995

26. Hasegawa  T,  Matsuno  Y,  Shimoda  T,  Hasegawa  F,  Sano

T,  Hirohashi  S:  Extrathoracic  solitary  fbrous  tumors:  Their

histological  variability  and  potentially  aggressive  behavior.

Hum Pathol 30: 1464–1473, 1999

27. Hayashi Y, Uchiyama N, Nakada M, Iwato M, Kita D, Highasi

R, Hirota Y, Kai Y, Kuratsu J, Hamada J: A reevaluation of the

primary  diagnosis  of  hemangiopericytoma  and  the  clinical

importance of differential diagnosis from solitary fbrous tumor

of  the central  nervous  system.  Clin  Neurol Neurosurg 111:

34–38, 2009

28. Horn S, Figl A, Rachakonda PS, Fischer C, Sucker A, Gast A:

TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma.

Science 339: 959-961, 2013

29. Iwaki  T,  Fukui  M,  Takeshita  I,  Tsuneyoshi  M,  Tateishi  J:

Hemangiopericytoma  of  the  meninges:  A  clinicopathologic

and immunohistochemical study. Clin Neuropathol  7: 93-99,

1988

30. Koelsche  C,  Renner  M,  Hartmann  W,  Brandt  R,  Lehner

B,  Waldburger  N,  Alldinger  I,  Schmitt  T,  Egerer  G,  Penzel

R,  Wardelmann  E,  Schirmacher  P,  von  Deimling  A,

Mechtersheimer  G:  TERT  promoter  hotspot  mutations  are

recurrent in myxoid liposarcomas but rare in other soft tissue

sarcoma entities. J Exp Clin Cancer Res 33: 33, 2014

31. Koelsche C, Sahm F, Capper D, Reuss D, Sturm D, Jones DT,

Kool M, Northcott PA, Wiestler B, Böhmer K, Meyer J, Mawrin

C, Hartmann C,  Mittelbronn M, Platten M, Brokinkel B,  Seiz

M, Herold-Mende C, Unterberg A, Schittenhelm  J, Weller M,

Pster S, Wick W, Korshunov A, von Deimling A: Distribution

of TERT promoter mutations in pediatric and adult tumors of

the nervous system. Acta Neuropathol 126: 907-915, 2013

32. Koelsche  C,  Schweizer  L,  Renner  M,  Warth  A,  Jones  DT,

Sahm F, Reuss DE, Capper D, Knosel  T, Schulz B, Petersen

I,  Ulrich A,  Renker  EK,  Lehner  B, Pster  SM, Schirmacher

P, von Deimling A, Mechtersheimer G: Nuclear relocation of

STAT6 reliably predicts NAB2-STAT6 fusion for the diagnosis

of solitary fbrous tumour. Histopathology 65: 613-622, 2014

33. Köhler  CN: Histochemical  localization  of  caldesmon  in the

CNS and ganglia  of the mouse. J Histochem  Cytochem 59:

504-517, 2011

34. Krause DS, Ito T, Fackler MJ, Smith OM, Collector MI, Sharkis

SJ, May  WS: Characterization of  murine CD34, a marker for

hematopoietic progenitor and stem cells. Blood 84: 691-701,

1994

 

35. Kumbrink J, Kirsch KH, Johnson JP: EGR1, EGR2, and EGR3

activate the expression of their coregulator NAB2 establishing

a  negative  feedback  loop  in cells  of  neuroectodermal  and

epithelial origin. J Cell Biochem 111: 207-217, 2010

36. Le  Deley  MC,  Delattre  O,  Schaefer  KL,  Burchill

SA,KoehlerG,Hogendoorn PC,Lion T,Poremba C,Marandet

J Ballet  S Pierron G, Brownhill  SC, Nesslböck  M, Ranft

A,Dirksen U,Oberlin O,Lewis IJ,Craft AW,Jürgens H,Kovar

H: Impact of EWS-ETS fusion type on disease progression in

Ewing’s sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor:

Prospective results from the cooperative Euro-E.W.I.N. G. 99

trial. J Clin Oncol 28: 1982–1988, 2010

37. Masuda  Y, Kurisaki-Arakawa A,  Hara K,  Arakawa  A, Oh  S,

Suzuki K, Yao T, Saito T:  A case  of dedifferentiated  solitary

fbrous tumor  of  the thoracic cavity. Int J Clin Exp  Pathol  7:

386-393, 2014

38. Merk BC, Owens JL, Lopes MB, Silva CM, Hussaini IM: STAT6

expression in glioblastoma promotes invasive  growth.  BMC

Cancer 11: 184, 2011

39. Mohajeri  A, Tayebwa  J,  Collin  A,  Nilsson  J, Magnusson  L,

von Steyern FV, Brosjo O, Domanski HA, Larsson O, Sciot R,

Debiec-Rychter M, Hornick JL, Mandahl N, Nord KH, Mertens

F: Comprehensive genetic analysis identies a pathognomonic

NAB2/STAT6  fusion  gene,  nonrandom  secondary  genomic

imbalances,  and  a characteristic  gene  expression  profle  in

solitary fbrous tumor. Genes Chromosomes Cancer 52: 873-

886, 2013

40. Moss TH: Immunohistochemical characteristics of haemangi-

opericytic meningiomas: Comparison with typical meningio-

mas, haemangioblastomas  and haemangiopericytomas from

extracranial sites.  Neuropathol  Appl  Neurobiol 13:  467-480,

1987

41. Murray IR, West CC, Hardy WR, James AW, Park TS, Nguyen

A,  Tawonsawatruk  T,  Lazzari  L,  Soo  C,  Peault  B:  Natural

history  of  mesenchymal  stem  cells,  from  vessel  walls  to

culture vessels. Cell Mol Life Sci 71: 1353-1374, 2014

42. Nappi O, Ritter JH, Pettinato G, Wick MR: Hemangiopericytoma:

Histopathological pattern  or  clinicopathologic  entity?  Semin

Diagn Pathol 12: 221-232, 1995

43. Nemes  Z:  Differentiation  markers  in  hemangiopericytoma.

Cancer 69: 133-140, 1992

44. Olsan  EE,  Mukherjee  S,  Wulkersdorfer  B,  Shillingford  JM,

Giovannone AJ, Todorov G, Song X, Pei Y, Weimbs T: Signal

transducer and activator of transcription-6 (STAT6) inhibition

suppresses  renal  cyst growth in  polycystic  kidney disease.

Proc Natl Acad Sci U S A 108: 18067-18072, 2011

45. Perry A,  Scheithauer BW, Nascimento AG: The immunophe-

notypic spectrum of meningeal hemangiopericytoma: A com-

parison with fbrous meningioma and solitary fbrous tumor of

meninges. Am J Surg Pathol 21: 1354-1360, 1997

46. Rajaram V,  Brat  DJ,  Perry A: Anaplastic meningioma versus

meningeal  hemangiopericytoma:  Immunohistochemical  and

genetic markers. Hum Pathol 35: 1413-1418, 2004

47. Rege TA,  Wagner AJ, Corless CL,  Heinrich MC, Hornick JL:

“Pediatric-type”  gastrointestinal  stromal  tumors  in  adults:

Distinctive histology predicts genotype and clinical behavior.

Am J Surg Pathol 35: 495-504, 2011

48. Renshaw  AA:  013 (CD99)  in  spindle cell  tumors:  Reactivity

with  hemangiopericytoma,  solitary  fbrous  tumor,  synovial

sarcoma,  and  meningioma  but  rarely  with  sarcomatoid

mesothelioma. Appl Immunohistochem 3: 250-256, 1995

49. Robinson DR, Wu YM, Kalyana-Sundaram S, Cao X, Lonigro

RJ,  Sung  YS, Chen  CL, Zhang L,  Wang  R,  Su  F,  Iyer  MK,

Roychowdhury  S,  Siddiqui  J,  Pienta  KJ,  Kunju  LP,  Talpaz

M,  Mosquera JM,  Singer S,  Schuetze  SM,  Antonescu  CR,

Chinnaiyan AM: Identifcation of recurrent NAB2-STAT6 gene

fusions  in solitary  fbrous  tumor by  integrative sequencing.

Nat Genet 45: 180-185, 2013

50. Schweizer L, Koelsche C, Sahm F, Piro RM, Capper D, Reuss

DE, Pusch S, Habel A, Meyer J, Gock T, Jones DT, Mawrin C,

Schittenhelm J,  Becker A, Heim S, Simon M, Herold-Mende

C, Mechtersheimer G, Paulus W, Konig R, Wiestler OD, Pfster

SM,  von  Deimling  A:  Meningeal  hemangiopericytoma  and

solitary fbrous tumors carry the NAB2-STAT6 fusion and can

be diagnosed by nuclear expression of STAT6 protein. Acta

Neuropathol 125: 651-658, 2013

51. Shao  J,  Zhang  J:  Clinicopathological  characteristics  of

pulmonary  epithelioid  hemangioendothelioma:  A  report  of

four cases and  review  of  the  literature.  Oncol Lett  8: 2517-

2522, 2014

52. Shay  JW,  Bacchetti  S:  A  survey  of  telomerase  activity  in

human cancer. Eur J Cancer 33: 787-791, 1997

53. Shen J, Shrestha S, Yen  YH, Asatrian  G,  Mravic  M,  Soo  C,

Ting  K,  Dry SM,  Peault B,  James  AW: Pericyte  antigens  in

perivascular soft tissue tumors. Int J Surg Pathol 23: 638-648,

2015

54. Shih  IM,  Nesbit M,  Herlyn  M, Kurman  RJ:  A new  MelCAM

(CD146)-specific  monoclonal  antibody,  MN-4,  on  parafin-

embedded tissue. Mod Pathol 11: 1098-1106, 1998

55. Stacchiotti S,  Negri T, Libertini  M, Palassini E, Marrari A, De

Troia B, Gronchi A, Dei Tos AP, Morosi C, Messina A, Pilotti S,

Casali PG: Sunitinib malate in solitary fbrous tumor (SFT). Ann

Oncol 23: 3171-3179, 2012

56. Stacchiotti S, Negri T, Palassini E, Conca E, Gronchi A, Morosi

C, Messina  A, Pastorino U,  Pierotti MA, Casali  PG, Pilotti S:

Sunitinib  malate  and  igitumumab  in solitary  fbrous  tumor:

Patterns and molecular bases of tumor response. Mol Cancer

Ther 9: 1286-1297, 2010

57. Stout AP, Murray MR: Hemangiopericytoma: A vascular tumor

featuring zimmermann’s pericytes. Ann Surg 116: 26-33, 1942

58. Stout AP, Murray MR: Localized  pleural  mesothelioma.  Arch

Pathol 34: 951-964, 1942

59. Stout AP, Himadi GM: Solitary (localized) mesothelioma of the

pleura. Ann Surg 133: 50-64, 1951

60. Tai  HC,  Chuang  IC,  Chen  TC,  Li  CF,  Huang  SC,  Kao  YC,

Lin PC, Tsai  JW, Lan J,  Yu SC, Yen SL, Jung SM, Liao KC,

Fang FM, Huang HY: NAB2-STAT6 fusion types  account for

clinicopathological variations in  solitary brous tumors.  Mod

Pathol 28: 1324-1335, 2015

61. Tihan  T,  Viglione  M,  Rosenblum  MK,  Olivi  A,  Burger  PC:

Solitary  fbrous  tumors  in  the  central  nervous  system.  A

clinicopathologic  review  of  18  cases  and  comparison  to

meningeal hemangiopericytomas. Arch Pathol Lab Med 127:

432-439, 2003

62. Trabelsi  S,  Mama  N,  Chourabi  M,  Mastouri  MH,  Ladib  M,

Popov S, Burford A, Mokni M, Tlili K, Krifa H, Jones C, Yacoubi

MT,  Saad  A,  Brahim  DH: Meningeal  hemangiopericytomas

and meningomas: A comparative immunohistochemical  and

genetic study. Asian Pac J Cancer Prev 16: 6871-6876, 2015

63. Ulaner GA, Hoffman AR, Otero J, Huang H, Zhao Z, Mazumdar

M,  Gorlick  R,  Meyers  P,  Healey  JH,  Ladanyi  M:  Divergent

patterns of telomere maintenance mechanisms among human

sarcomas: Sharply contrasting  prevalence  of  the  alternative

lengthening  of  telomeres  mechanism  in  Ewing’s  sarcomas

and osteosarcomas. Genes Chromosomes Cancer  41: 155-

162, 2004

64. Vallat-Decouvelaere AV,  Dry  SM, Fletcher  CD. Atypical and

malignant  solitary  fbrous  tumors  in extrathoracic locations:

Evidence of their comparability to intra-thoracic tumors. Am J

Surg Pathol 22: 1501-1511, 1998

65. Vogels RJ, Vlenterie M, Versleijen-Jonkers YM, Ruijter E, Bekers

EM, Verdijk MA, Link MM, Bonenkamp JJ, van der Graaf WT,

Slootweg PJ,  Suurmeijer AJ, Groenen PJ, Flucke U: Solitary

fbrous  tumor-clinicopathologic,  immunohistochemical  and

molecular analysis of 28 cases. Diagn Pathol 9: 224, 2014

66. Watanabe  K,  Kusakabe  T,  Hoshi  N,  Saito  A,  Suzuki  T:

h-Caldesmon  in  leiomyosarcoma  and  tumors  with  smooth

muscle cell-like differentiation: Its specific expression in  the

smooth muscle cell tumor. Hum Pathol 30: 392-396, 1999

67. Westra  WH,  Gerald  W,  Rosai  J:  Solitary  fbrous  tumor.

Consistent  CD34  immunoreactivity  and  occurrence  in  the

orbit. Am J Surg Pathol 18: 992-998, 1994

68. Yamada Y, Kohashi K, Fushimi F, Takahashi Y, Setsu N, Endo

M, Yamamoto  H, Tokunaga S, Iwamoto  Y, Oda Y: Activation

of  the Akt-mTOR  pathway  and  receptor  tyrosine  kinase  in

patients  with  solitary fbrous  tumors. Cancer 120:  864-876,

2014

69. Yokoi  T,  Tsuzuki  T,  Yatabe  Y,  Suzuki  M,  Kurumaya  H,

Koshikawa  T, Kuhara  H,  Kuroda M, Nakamura  N, Nakatani

Y,  Kakudo  K:  Solitary  fbrous  tumour:  Signicance  of  p53

and CD34  immunoreactivity  in  its malignant  transformation.

Histopathology 32: 423-432, 1998

70. Yoshida  A,  Tsuta K, Ohno M, Yoshida  M,  Narita Y,  Kawai  A,

Asamura  H,  Kushima  R:  STAT6  immunohistochemistry  is

helpful in the diagnosis of solitary fbrous tumors. Am J Surg

Pathol 38: 552-559, 2014

71. Zhao  P,  Zhu  T,  Tang  Q,  Liu  H,  Zhu  J,  Zhang  W:

Immunohistochemical  and  genetic  markers  to  distinguish

hemangiopericytoma and meningioma. Int J Clin Exp Med 8:

3291-3299, 2015